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          【國家藥監局】10個2010版GMP實施疑難問答

          作者:admin 發布日期:2019/9/30 關注次數: 二維碼分享
          1.如何體現計算機記錄的真實性和可靠性?在質量記錄中直接使用Word和Excel可以嗎?電子記錄可以替代紙質打印記錄嗎?

          答:《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》第一百六十三條規定:如使用電子數據處理系統、照相技術或其他可靠方式記錄數據資料,應當有所用系統的操作規程;記錄的準確性應當經過核對。使用電子數據處理系統的,只有經授權的人員方可輸入或更改數據,更改和刪除情況應當有記錄;應當使用密碼或其他方式來控制系統的登錄;關鍵數據輸入后,應當由他人獨立進行復核。

          企業除應根據上述要求確保計算機記錄的真實性和可靠性外,另外還要滿足《中華人民共和國電子簽名法》中的相關要求。
          西安潔凈工程
          如果在電腦中直接使用Word和Excel軟件記錄各種質量記錄,則必須制定相應的電子文件管理操作規程,未經授權的人不應進入計算機管理系統,確保記錄真實、及時,并能夠真實記錄數據的修訂歷史,確保數據的可追溯性。

          記錄的格式應盡量避免直接使用Word或Excel格式。因為這些格式容易被修改且不易察覺。應將文檔格式轉換為PDF等不易修改的格式;而且,保存在電腦中的文檔也要按照電子文件管理操作規程管理,確保使用的版本為現行版本。如果采用Excel的公式進行計算,應根據設置程序的復雜性和風險程度進行相應的評價和確認,并對確認后的程序進行相應的保護,以避免出現難以察覺的風險。

          電子記錄可以替代紙質打印記錄,但應當滿足紙質打印記錄的相關屬性,如:不可隨意修改、能夠顯示記錄歷史、具有符合法規要求的電子簽名等,并應當有電子記錄管理的操作規程。

          2.西安潔凈工程塵埃粒子在線監測可以使用2.83升傳感器嗎,是不是應該使用28.3升的傳感器?
          答:《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》附錄1無菌藥品第九條規定:為確認A級潔凈區的級別,每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。附錄1無菌藥品第十條規定:A級潔凈區監測的頻率及取樣量,應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。

          從實際操作需要看,此采樣量宜采用28.3升的傳感器。日常監測時,應能及時發現各種人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。建議在塵埃粒子計數器確認的基礎上,綜合考慮其采樣量的科學性與對氣流組織形式的影響。

          3.潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上,西安潔凈工程則空氣凈化系統需要不間斷運行。但廠房不可能不間斷生產(尤其如凍干粉針劑車間),請問可否在不生產過程中設置值班風機或降低風機頻率,以保持相對正壓(但達不到10Pa)?
          答:《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》附錄1無菌藥品第三十二條規定:在任何運行狀態下,潔凈區通過適當的送風應當能夠確保對周圍低級別區域的正壓,維持良好的氣流方向,保證有效的凈化能力。第三十八條規定:無菌藥品生產的潔凈區空氣凈化系統應當保持連續運行,維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統,應當進行必要的測試,以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。

          規范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上,主要是指在生產過程的控制,是為了防止在生產過程中由于空氣流動產生的污染和交叉污染。在沒有產品生產的過程中,企業可采取如設置值班風機或降低風機頻率等保持相對正壓的措施,并進行風險評估,要有數據證明這種運行方式不會增加因潔凈區壓差改變而帶來的微粒和微生物污染的風險。但一般而言,核心關鍵區域與不同級別的壓差不應小于10Pa。

          4.藥品GMP規定:口服液和固體制劑、腔道用藥(含直腸用藥)、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料終處理的暴露工序區域,應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區的要求設置,企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施??诜腆w制劑車間生產潔凈區的走廊、清洗站、中間站等非生產功能間屬于藥品GMP規定的暴露工序嗎?
          答:口服固體制劑車間生產潔凈區的走廊、清洗站、中間站應屬于輔助功能區域,盡管不屬于某個工序,但卻是整個口服固體制劑生產過程各工序相互銜接的區域。該區域是否參照無菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置,主要取決于企業在生產過程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的,或在上述區域中有將容器打開進行的操作,那么上述區域應參照無菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置。

          5.口服固體制劑潔凈要求是否必須要達到D級區的要求?如果只是參照,那在潔凈環境測試應依照何種標準?比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環境要求應當是怎樣的?
          答:《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》附錄5中藥制劑第十三條規定:中藥飲片經粉碎、過篩、混合后直接入藥的,上述操作的廠房應當能夠密閉,有良好的通風、除塵等設施,人員、物料進出及生產操作應當參照潔凈區管理。因此,中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區域內生產。對于中藥材經過粉碎后用于中藥提取的,規范沒有明確,企業應結合提取工藝進行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產環境并無特殊要求。

          附錄5中藥制劑第十一條規定:中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統進行操作,并在線進行清潔,以防止污染和交叉污染。采用密閉系統生產的,其操作環境可在非潔凈區;采用敞口方式生產的,其操作環境應當與其制劑配制操作區的潔凈度級別相適應。因此,企業應根據提取設備的選型、生產操作的方式確定提取的環境是非潔凈區還是潔凈區。如果確定應在潔凈區生產的,則該潔凈區通常應符合D級區的要求。

          6.口服固體制劑生產的暴露工序應參照無菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置。請問其工作服的清洗需要在D級潔凈區嗎?
          答:《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》沒有強制在D級區進行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染,企業應結合自身產品情況以及人流、更衣設計進行評價,自行決定是否將工作服放在D級潔凈區進行清洗。

          7.無菌藥品需共線生產時,可行性評估應考慮哪些方面?
          答:新修訂藥品GMP第四十六條(一)至(六)對生產區廠房、生產設施和設備作了明確的規定。建議從以下方面進行評估:
          1、共線系指藥品生產中,有多個產品使用共用的廠房、設施、設備等情況。
          2、四十六條明確規定:(二)生產特殊性質的藥品,如高致敏性藥品(如青霉素類)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品),必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區域應當保持相對負壓,排至室外的廢氣應當經凈化處理并符合要求,排風口應當遠離其他空氣凈化系統的進風口;(三)生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施(如獨立的空氣凈化系統)和設備,并與其他藥品生產區嚴格分開;(四)生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施(如獨立的空氣凈化系統)和設備;特殊情況下,如采取特別防護措施并經過必要的驗證,上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備;(五)用于上述第(二)、(三)、(四)項的空氣凈化系統,其排風應當經凈化處理。
          3、共線生產的風險評估,應根據實際產品的具體問題,做具體分析。
          4、對于(二)、(三)、(四)以外產品,可參照以下幾個方面進行評估。
          1)擬共線生產品種的特性,如:
          ☆  產品類別(如:化學藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料)
          ☆  毒性(如:LD50、是否具有細胞毒性、治療窗窄)
          ☆ 活性
          ☆ 致敏性
          ☆ 溶解度
          ☆ 是否為活性微生物
          ☆ 性狀(如:顏色、氣味)
          ☆ 其他
          2)共線生產品種的工藝
          ☆ 采用生物過程進行生產(生物安全性風險)
          ☆ 生產過程中所用物料的特性(如溶媒、小牛血清)
          ☆ 其他
          3)共線生產品種的預定用途
          ☆ 給藥途徑(如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內注射等)
          ☆ 臨床適應癥
          ☆ 用藥禁忌、配伍禁忌或聯合用藥
          ☆ 用藥對象(如老年人、孕婦、兒童)
          ☆ 用藥劑量
          ☆ 慢性病用藥或長期用藥(藥品在體內是否蓄積并產生毒性)
          ☆ 其他
          5、西安潔凈工程經可行性評估確定可以共線生產的,企業應列出共線生產涉及的廠房、設施、設備和品種的清單,并明確所采取防止交叉污染的措施,如采用階段性生產方式、設備的清潔及其驗證、生產計劃的合理安排、部分風險高的工序采用專用設備或容器具等。

          8.終滅菌的高污染風險產品灌裝的潔凈度級別如何確定?除了符合附錄1“無菌藥品”“終滅菌產品生產操作示例”中“C級背景下的局部A級”要求這一種做法外,“C級背景下的A級送風”這種做法是否可以接受?如果可以接受,那“C級背景下的A級送風”是否需要做懸浮粒子的連續監測?
          答:附錄1“無菌藥品”中的生產操作示例只是為企業選擇合理的生產操作環境提供參考,實際企業可按附錄1“無菌藥品”第七條 的規定,“根據產品特性、工藝和設備等因素,確定無菌藥品生產用潔凈區的級別。每一步生產操作的環境都應當達到適當的動態潔凈度標準,盡可能降低產品或處理的物料被微?;蛭⑸镂廴镜娘L險?!?br />
          因此,企業可以根據第七條的原則對相同的生產操作選擇不同潔凈度級別的環境。生產高污染風險的終滅菌產品的,如果企業對灌裝區采用C級背景下的A級送風,也可以被接受。對A級送風區域不需要做懸浮粒子的連續監測。

          9.附錄1“無菌藥品”第十三條的“非終滅菌產品的無菌生產操作示例”注(2)中的A級送風環境應如何理解?對該區域如何進行環境監測?
          答:1、參照PI032-2-2010,“A級送風”有如下確認要求:
          ☆ 確認僅是靜態要求,靜態是指送風打開,灌裝機運行,且無操作人員干預的狀態;
          ☆ 應檢測非活性塵粒,并符合A級要求。探頭應位于過濾空氣的供應點上方;
          ☆ 應進行煙霧試驗,不要求有單向流,但應證明對瓶子的有效保護,并證明沒有房間的空氣卷入/混入需有效保護的空間;
          ☆ 應有氣流速度的限度標準并說明理由。請注意,由于軋蓋的風險與產品暴露的灌裝受污染的有所不同,規范并不強求“A級送風”的風速與A級區相同。.
          2、“A級送風”區域的環境監測要求:
          ☆ 企業應通過風險評估,規定非活性塵粒和微生物污染的監測要求(企業自定,無法定要求)。
          ☆ 不需要對該區域的懸浮粒子進行連續監測。
          西安潔凈工程
          10.西安潔凈工程如何確保非終滅菌產品密封系統的完整性?如何進行容器-密封件完整性驗證?
          答:非終滅菌產品軋蓋前應視為處于未完全密封狀態,小瓶壓塞后應盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開無菌操作區/間,應采取適當措施防止產品受到污染。以西林瓶灌裝的產品為例,產品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來決定的。為了確保產品容器-密封件的完整性,企業應:

          1) 選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋組成產品的密封系統。應該認識到,鋁蓋只是起到固定膠塞的作用,真正產品的密封性是由西林瓶和膠塞決定。在產品的密封系統確定以后,應進行定位器-密封件的完整性驗證(參見藥品生產驗證指南- 2003第三篇第四章附錄一或USP通則推薦的其它適當方法)。西林瓶、膠塞、鋁蓋的規格或供應商變更時,應進行風險評估,應重新進行容器-密封系統的驗證。

          2) 企業對購入的西林瓶和膠塞應按質量標準嚴格控制,尤其要對西林瓶和膠塞的尺寸和公差進行檢測,以保證西林瓶和膠塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度,能確保產品的密封性。

          企業還有必要在日常生產中,對產品進行抽檢,檢查鋁蓋是否存在松動現象,避免出現影響密封完整性的不利因素。

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